湘雅二医院刘哲宁/阳洁团队发表系列研究成果揭示重性精神障碍工作记忆缺陷的脑网络机制
时间：2025-07-10 作者：王一举 阳洁
工作记忆是指在短期内维持、更新和提取信息的能力，它能帮助大脑在不同任务的执行之间进行切换，是完成复杂认知行为活动的基础。工作记忆缺陷在常见精神障碍中普遍存在，被认为对患者社会功能的恢复以及疾病复发有着重要影响。然而，到目前为止，对精神障碍工作记忆缺陷具体神经机制的了解仍非常有限。
近日，中南大学湘雅二医院精神科刘哲宁/阳洁团队接连在国际权威期刊《研究》（Research）、《英国精神病学杂志》（British Journal of Psychiatry）、《生物医学中心·医学》（BMC Medicine）、《心理医学》（Psychological Medicine）、《国际临床与健康心理学杂志》（International Journal of Clinical and Health Psychology）期刊以论著形式发表系列原创性研究成果，揭示了重性精神障碍工作记忆缺陷的脑网络连接异常特征，第一作者及通讯作者单位均为中南大学湘雅二医院。
精神分裂症及其健康同胞执行工作记忆任务时，不同脑网络低活动向高活动状态的切换异常，可能是工作记忆缺陷的生物学基础
精神分裂症的遗传度高达80%左右，患者的健康同胞也被发现有工作记忆缺陷。以患者健康同胞为对照的优势是，可以避免抗精神病药和不同生长环境对研究结果的影响，还可以为遗传学研究提供内表型。团队分别采用了贝叶斯切换动态系统（见图1）和网络可控性算法（见图2），比较了精神分裂症患者、健康同胞及健康对照者在执行工作记忆任务时，不同脑网络的不同活动状态动态转换的差异。
研究结果显示，在执行认知任务期间，大脑网络存在多个功能状态，包括以高额顶叶网络活动性以及低默认网络活动性为特征的认知需求状态（根据活动性的变化幅度可分为高认知需求状态和低认知需求状态），以及低额顶叶网络活动性和高默认模式网络活动性的静息状态。各个功能状态在短时间内持续动态切换以应对认知任务的实际需要。精神分裂症患者的这种动态切换出现了异常，他们更难切换进入并维持在高认知需求状态。而健康同胞虽然也较难进入并维持在高认知需求状态，但他们会通过增加低认知需求状态的比例来进行代偿，以维持相对正常的工作记忆表现。
以上研究分别以题为“精神分裂症患者和未患病同胞的工作记忆任务期间脑网络动态转换特征”（Brain State Dynamics and Working Memory in Patients with Schizophrenia and Unaffected Siblings）和“精神分裂症患者和未患病同胞工作记忆任务期间功能连接组的异常可控性”（Aberrant Controllability of Functional Connectome During Working Memory Tasks in Schizophrenia Patients and Unaffected Siblings）在《生物医学中心·医学》和《英国精神病学杂志》期刊以论著形式发表。团队的王斐文博士为第一作者，阳洁副教授为通信作者。
图1. 采用贝叶斯切换动态系统算法模型探讨精神分裂症患者、未患病同胞及健康对照者三组被试的脑网络动态转换模式
图2. 采用网络可控性算法模型探讨精神分裂症患者、未患病同胞及健康对照者三组被试的脑网络动态转换模式
精神分裂症工作记忆缺陷与核心症状的关联及其神经生物学机制研究
精神分裂症工作记忆缺陷与哪种核心精神症状最为关联？可能的神经机制是什么？团队采用了精神症状-脑影像-分子生物的跨模态研究框架。通过症状网络分析方法，发现注意涣散是与工作记忆缺陷关联最紧密的核心症状；进一步构建工作记忆任务的脑功能连接预测模型，识别出额上回、楔前叶、顶叶小叶等区域在预测注意涣散方面的重要作用。同时用另外的独立样本的数据验证了该模型具有良好的稳定性及可推广性。空间转录组富集分析发现，具有预测价值的关键脑区相关基因显著富集于突触、神经递质信号传导cAMP/PKA/CREB通路，表明上述通路在注意涣散症状中可能发挥作用。
研究以题为“精神分裂症的症状网络和工作记忆：从表型到内表型的多方法横断面研究”（Symptom networks and working memory in schizophrenia: a multi-methodological cross-sectional study from phenotype to endophenotype）在《国际临床与健康心理学杂志》期刊发表。团队的程鹏博士为第一作者，阳洁副教授为通信作者。
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图3. 采用症状-影像-分子的跨模态研究框架，探究精神分裂症工作记忆缺陷和精神症状的关联机制
重性精神障碍的跨诊断脑区功能效率模式和工作记忆缺陷的脑网络异常模式
精神分裂症、双相障碍和抑郁症在临床上往往难以鉴别，有些症状的重叠及药物治疗的跨诊断有效性，是临床工作的难点和痛点。团队探索了三种常见精神障碍患者脑区功能效率共有及不同疾病特异性紊乱特征，以及三种精神障碍患者在执行工作记忆任务时不同脑网络低活动向高活动状态切换的异常特征。
结果显示，精神分裂症与抑郁症患者中，感觉运动区、皮质-纹状体及皮质-边缘系统等关键脑区具有广泛的功能效率异常，而双相障碍患者未表现出类似特征（见图4）。这些跨诊断的脑区异常模式变化可能与谷氨酸能突触及钙/cAMP 信号通路基因表达变异密切相关。三种疾病的患者在执行工作记忆任务时，默认网络、额顶叶网络、显著网络及感觉网络的可控性均出现不同程度的异常，其中精神分裂症患者尤为显著。进一步研究表明，这种脑网络功能异常具有突触生物学与神经递质基础，涉及谷氨酸能、GABA能、多巴胺能及5-羟色胺系统（见图5）。
这两项研究分别以题为“精神分裂症、双相障碍与抑郁症的脑区神经功能效率：跨诊断静息态功能磁共振成像研究”（Regional neural functional efficiency across schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder: a transdiagnostic resting-state fMRI study）和“精神分裂症、双相障碍与抑郁症在工作记忆任务下功能连接组可控性”（Task-related Controllability of Functional Connectome During a Working Memory Task in Schizophrenia, Bipolar Disorder, and Major Depressive Disorder）在《心理医学》（Psychological Medicine）和《研究》（Research）两本期刊上发表。团队的杨隽博士为第一作者，刘哲宁教授和阳洁副教授为通信作者。
图4. 精神分裂症、双相障碍、抑郁症的静态和动态脑区功能效率差异
图5. 精神分裂症、双相障碍、抑郁症的大脑可控性研究及其临床和分子生物学关联分析示意图
刘哲宁/阳洁团队长期聚焦于重性精神障碍的认知缺陷的神经机制研究。以上研究获得多项国家自然科学基金、湖南省自然科学基金青年基金、长沙市杰出青年科技人才培养计划、中南大学升华学者基金等资助。